阿尔茨海默病再一定义？双重朊蛋白病，带来治疗思路的重生

阿尔茨海默病症，就是我们常常称的老年持续性痴呆，这是一个千亿级别的市场，十分引人注意，而且已20年来，缺乏疗程持续性本品了（PS：国内绿谷港交所了一个本品）。尤其最近5年，大量基于Aβ，Tau靶点的创本品物，全部折戟沉沙，让人只不过星空！却说另据：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默病症的药企和临床资料探究。不少人坚称：不行传统对阿尔茨海默病症的层面与Aβ有关，不行根本机制是错的？

近期，兹奖Stanley B. Prusiner开发团队在《科学转化病症理学》周报上发文[1]，以最新技术侦测了百余份生命体脑标本，发现阿尔茨海默病症（AD）肿瘤脑内存在β淀粉样蛋白内和tau蛋白内的致病大肠杆菌表现形式。而且据称，年轻肿瘤脑内的tau致病大肠杆菌程度更高，40岁肿瘤左右是90岁肿瘤脑内程度的32倍！

如果AD是一种双重致病蛋白内病症，病症理重大突破由致病大肠杆菌引发，淀粉蛋白内黑褐色和大脑纤维镜像都只是致病大肠杆菌的“遗骸”，那么现有的疗程探索或许将迎来一次天翻地覆的发生变化。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在却说这个研究成果之前，我们先来却说却说致病大肠杆菌吧。

估算大家都还记得当年那段谈牛色变的孤单。疯牛病症之可怕，在于它短时间内的传染给压、顽强的生存压和难以侦测的隐蔽持续性。这几点从科学界命名“致病大肠杆菌”这个单词开始就没毕竟大发生变化。

作为生命科学界独树一帜的汉子“有机体”，致病大肠杆菌简直无敌了。首先它只是一团蛋白内，只凭自身就能让正常常蛋白内病症变，基本上蔑视里面心法则；其次致病大肠杆菌不能根本就是，它平稳得不能用常常规方法破坏，甚至还能在环境里面积累；就此，侦测它很不便，消化道觉得毕竟长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对致病大肠杆菌和致病蛋白内PrP的研究成果拿到了兹贝尔生理学或病症理学奖。PrP即是疯牛病症的罪魁祸首，它引起的其他持续性疾病症还包括在其他昆虫里面的传染给持续性粒状癫痫症（TSEs），以及生命体里面的克雅氏病症（CJD）。

致病大肠杆菌引发的粒状脑

图源 | wiki

但Prusiner普遍认为，PrP不意味著是唯一的致病大肠杆菌，肯定还有其他的致病大肠杆菌和具体来说的持续性疾病症存在。

比如却说，大脑退行持续性持续性疾病症。

根据判别，致病大肠杆菌指的是由宿主编码的蛋白内质的特殊顺式，握有自我生殖能压[2]。那大脑退行持续性持续性疾病症确实很可疑了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森病症的α-动作电位核糖核酸内，不就是瞎支架、瞎诱导、瞎根本就是死脑蛋白这么个内功么。

事实上，确实有不少研究成果毫无疑问有结果，Aβ和tau蛋白内可以在实验昆虫之间相互传染给，所以科学界们也把AD叫成致病大肠杆菌样持续性疾病症。不过也是因为只在实验室里见到传染给，现实里面没病症例，所以这个“样”字变差替换。

临床结论很快就来了。

2016年前后，两个科研开发团队分别发现，给予过硬脑膜移植[3]和尸源小鼠疗程的肿瘤，死后脑内出有现了大量的Aβ沉淀。是当年的疗程，让他们被Aβ传染给了。

tau蛋白内

荧光漂白真是生命体世界史上的伟大发明！！

图源 | wiki

Prusiner提出有的结论是，Aβ和tau蛋白内实际上是两种致病大肠杆菌，AD是一种双重致病蛋白内病症，只是这两种致病大肠杆菌侵略持续性不算强、生殖慢速，所以持续性疾病症重大突破很慢速罢了。

为了验证这个结论，最直观的自然环境是必要计算一下这俩“大肠杆菌”的效价。不放以前这是个不毕竟意味著的明明。以前研究成果Aβ和tau蛋白内渗入都是用昆虫模型，耗时极短，意味著得几个月初。在这个时间尺度上，加权是不能的。

这次，研究成果者用了一种新技术，能够在蛋白里面顺利进行分析，短短三天就可以侦测出有致病大肠杆菌程度，使加权成为意味著。

这个方法挺简洁的。先给蛋白里的正常常蛋白内连到黄色荧光蛋白内，正常常状况下健康蛋白时会表现出有均匀的淡黄色，但经过致病大肠杆菌感染，蛋白内们就时会实体化结团，光学下可以见到醒目的黄色荧不规则。必要加权不规则的分布，就可以计算出有大肠杆菌的活动强度了。

处理过程

健康蛋白（左） 致病大肠杆菌蛋白（右）

研究成果者共有取得了一百多份脑样品，其里面10份是非大脑系统持续性疾病症死亡肿瘤的空白对照，7份来自顺利进行持续性核上持续性诱发（PSP）肿瘤，3份来自脑基底膜自体（CBD）肿瘤，37份来自散发持续性AD肿瘤，47份来自家族持续性发病症AD肿瘤，3份来自脑淀粉样血管病症（CAA）肿瘤，8份来自多系统萎缩（MSA）肿瘤。

这么却说病症名意味著相对陌生，换个角度，PSP、CBD是tau蛋白内病症，CAA是Aβ病症，AD两种病症理蛋白内都有，MSA则是α-动作电位核糖核酸内病症（α-Syn）。

把这些脑样品制成匀浆分别侦测三种蛋白内致病大肠杆菌活持续性之后，结果无论如何十分分明的。该是tau蛋白内病症，那么就只有tau致病大肠杆菌活持续性；该是Aβ病症，就Aβ致病大肠杆菌有名；AD两种致病大肠杆菌都有，除MSA之外谁也不干α-Syn致病大肠杆菌的明明。

PSP和CBD（红），散发AD（红），家族发病症AD两类不同特异持续性（橙、深红），散发CAA（紫），家族发病症CAA（粉），对照（灰）

而且在检查其他抑制因素的时候，研究成果者们发现了一个很奇怪的真的。AD肿瘤脑内致病大肠杆菌的活持续性，和肿瘤的岁数是比为的！也就是却说死亡成年越大，致病大肠杆菌反而更加不有名。

左Aβ右tau

研究成果者也考虑，这个关联意味著和表型程度本身也是有关的，所以又分别侦测了Aβ和tau蛋白内的各种可溶解、不必溶解表现形式的程度。

Aβ的两种短肽和未获过氧化氢的APP蛋白内，虽然波幅不大，但也是持续保持随岁数上升下降的。

Tau蛋白内就耐人寻味了。

首先，总的可溶解持续性tau蛋白内程度和岁数没关连；其次，总不溶解持续性tau蛋白内随岁数上升上升；再次次，tau致病大肠杆菌活持续性随岁数上升下降；就此，不溶解持续性磷酸化tau蛋白内（p-tau）——被普遍认为与临床严重程度有关——随岁数上升下降。

根据研究成果者的计算，tau致病大肠杆菌和p-tau的同位素左右莫是十年。举个例子，一个40岁病症死的人，脑内tau致病大肠杆菌的程度时会是90岁死者的32倍。

不必溶解tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是却说啊，持续性疾病症重大突破这个真的，跟致病大肠杆菌活持续性关连相对大，和累积了多少大脑纤维镜像意味著没啥关连啊！

按这个道理，针对β淀粉蛋白内黑褐色和大脑纤维镜像的疗程就是……

把生命体的资料和大鼠对比一下，结果也是很耐人寻味的。研究成果者就有了两种AD大鼠模型的脑内状况，大致是这样的：大鼠6-9个月初大时出有现大癫痫症理学病症症，200-300天侦测到致病大肠杆菌活持续性，390天左右开始出有现淀粉蛋白内黑褐色，732天时致病大肠杆菌活持续性仍在增强。

就……我也不告诉却说啥。

总被AD震惊，觉得是我们对AD毕竟无知。不却说别的，研究成果得较深的这两种蛋白内，至今基本功能仍有疑问，特别是Aβ的发挥作用，众却说纷纭。有的研究成果者普遍认为，Aβ的沉积根本无关紧要；有的研究成果者普遍认为，可溶解持续性Aβ具有一定的致癌；有的研究成果者普遍认为，Aβ弊端在引发tau蛋白内的错误支架。

各有各的却确实，也各有各的背书依据。

那么我们能做的，也就是随时被颠覆层面的准备了。

否认学术疑问的时候，Prusiner常常援引大脑科学界Bernard Katz的一句话：“说是科学界，如果有得选，宁愿用同事的也不用他的同义词！”[4]

希望你们也永远切勿被判别。

撰稿神叨叨

我就在想啊，致病大肠杆菌这么牛逼，甚至能有病症死昆虫→土层→植物学→其他昆虫这种传播途径，一般般的理化条件发生变化都根本就是不死，你们却说再次过个多少年，时会不时会土层水源成片被致病大肠杆菌污染呢……忘记了不少废土文学……

这就是另一个科幻恐怖故事了

简要：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.